21. Má ég spyrja um prófunaraðferð fyrir mengunarstig og hitaþol (D gildi) örvera fyrir dauðhreinsun?
Svar: magn örverumengunar er venjulega stöðvað með himnusíun og síðan flutt á yfirborð föstu miðils, ræktað og talið. Greiða skal rúmmál síunar og stöðvunarfjölda örvera til að tryggja nægilegan greiningarhraða (nægilegt síunarafrakstur) og teljanleika (of margar gripnar örverur til að hægt sé að telja þær).
22. Hvernig á að reikna út sáningarmagn í samræmi við D gildi?
Ni er sáningarfjöldi hitaþolinna gróa með líffræðilegum vísbendingum; Nei eru takmörk mengaðra örvera fyrir dauðhreinsun; Do er hámarks leyfilegt D gildi mengaðra örvera; Di er D gildi lífræns-varmaþolinna gróa.
23. Fyrir endanlegar dauðhreinsaðar vörur með leifarlíkindaaðferð, ef örvera í hverri lotu er takmörkuð fyrir dauðhreinsun, og takmarkaður prófunartími er 72 klukkustundir, en raunveruleg samfelld framleiðslulota er mun styttri en 72 klukkustundir, er prófunarniðurstaðan aðeins tilvísun til smitgátarábyrgðar stig sótthreinsaðrar vöru?
Svar: Það er augljóst að prófunarniðurstaða örveruinnihalds fyrir dauðhreinsun er langt á eftir framleiðsluferlinu og er ekki ætlað til millistýringar á núverandi framleiðslulotu.
Mikilvægi eftirlitsins: Í fyrsta lagi að meta smitgátsöryggi þessarar framleiðslulotu; í öðru lagi, eftir að hafa safnað gögnum um örveruinnihald fyrir margar lotur fyrir dauðhreinsun í langan tíma, er hægt að meta örverumengunarstöðu hvers ferlis framleiðslukerfis fyrir dauðhreinsun að öllu leyti, til að gefa til kynna hvort framleiðslukerfið geti í raun stjórnað örverumengun á gott stig og hvort það þurfi að bæta.
24. Má ég spyrja að aðferð við að rannsaka tegundir og magn örvera? Nauðsynlegur búnaður? Ef afgangslíkindaaðferð er tekin upp, er þá nauðsynlegt að ákvarða magn örvera í framleiðsluferlinu og hversu mikið mun kostnaðurinn aukast ef hann er tekinn upp? Sem stór innrennslisframleiðandi, ætti að stofna sérstaka örverurannsóknarstofu til að greina magn örverumengunar fyrir dauðhreinsun með leifarlíkindaaðferð?
Svar: Mikið örverumengunar-þ.e. magnið er hægt að skoða í samræmi við örverumengunaraðferðina í lyfjaskránni; örverutegundir má greina aftur á móti út frá eftirfarandi þáttum:
1) Fylgstu með formgerð nýlendunnar með berum augum;
2) Smásjá formgerð og hreyfanleiki;
3) Almennt lífefnafræðilegt próf: gramm blettur eða 3 prósent KOH próf;
4) Lífefnafræðileg auðkenning (það er API próf) til að bera kennsl á tegundir
Þegar leifarlíkindaaðferð er notuð, ætti að greina örverumengunarstig vörunnar fyrir dauðhreinsun, þar með talið suðupróf á menguðum bakteríum (td 100 gráður, 15 mínútur) og örverufjölda.
Örverufræðileg rannsóknarstofa er nauðsynleg fyrir sprautuframleiðendur og undirstöðuhlutverk hennar ættu að fela í sér örverutakmörkunarpróf á hráefni og hjálparefnum, örverumengunarpróf fyrir dauðhreinsun, smitgátsprófun á vörum, endotoxínpróf á bakteríum, kraftmikla skoðun á framleiðsluumhverfi (talning loftagna, fljótandi bakteríur). og setjandi bakteríur). Viðurkenndar rannsóknarstofur geta einnig sinnt eftirfarandi verkum: auðkenningu örvera (mælt er með því að aðalrannsóknarstofa hópsins framkvæmi API auðkenningu), kvörðun líffræðilegra vísbendinga (þ.e. D-gildisákvörðun, lagt er til að aðalrannsóknarstofa fyrirtækjahópurinn sinnir þessu starfi).
25. Er nauðsynlegt að sannreyna ófrjósemisaðgerð fyrir of-sótthreinsunaraðferð? Hver er munurinn á vörurannsóknar- og þróunarferli og sannprófun í raunverulegri framleiðslu á afgangslíkindaaðferð?
Svar: Auðvitað er sannprófun krafist. 83. grein ESB CGMP viðauka: öll dauðhreinsunarferla skal sannreynd. Leifarlíkindaaðferð er hönnun dauðhreinsunarferlis, sem sjálft þarf að sannreyna og staðfesta.
26. Er of-drápsaðferð viss um að engin þörf sé á örveruárásarprófum?
Svar: Skýringin á of-drápsaðferð er sú að fjöldi örvera í vörunni er minnkaður um 12 logaritma og örveruárásarpróf er til að sanna að afgangslíkur á örverum séu ekki meiri en 10- 6, svo ofdrepandi aðferð getur ekki framkvæmt örveruáskorunarpróf.
27. Er loka dauðhreinsaða vara háð sérstakri sannprófun á búnaði fyrir hverja tegund sem sótt er um skráningu? Er hægt að sannreyna búnað aðeins einu sinni og önnur afbrigði geta verið í almennri notkun? Er ekki hægt að tengja sannprófunargögn búnaðar við fjölbreytnistaðfestingargögn, heldur aðeins til skjalasafns?
Svar: Ekki þarf að sannprófa endanlega dauðhreinsunarvöru sérstaklega fyrir hverja tegund sem sótt er um skráningu. Ef skráða afbrigðið samþykkir sömu eða lægri ófrjósemisskilyrði, er aðeins hægt að framkvæma búnaðarsannprófun með því skilyrði að ófrjósemisaðgerðir séu hærri; Sannprófunargögn búnaðar fyrir ófrjósemisskilyrði yrkisins ættu einnig að vera tengd við sannprófunargögn yrkisins.
28. Getur dauðhreinsunarferlið á ó-lausnarskammtaformi, hálf-fast efni eða duftsprautun reiknað út svipað gildi og F0? Geturðu reiknað út SAL? Hver er sérstakt ákvæði?
Svar: Get ekki, en getur reiknað SAL. Sjáðu ákvarðanatöku-tréð um val á dauðhreinsunarferli ESB.
29. Varðandi áfyllingarpróf á ræktunarmiðli, hvort sem það er sannprófað fyrir framleiðslulínu eða fyrir uppgefnar vörur (hver vara þarf að fylla í þrjár lotur til sannprófunar), má ég spyrja?
(1) Getur sannprófun á framleiðslulínu komið í stað áfyllingarprófs á yfirlýstri vöru (svipuð afbrigði)?
(2) Hvers konar miðil viltu, þíóglýkólat og breytt Martin?
(3) Hvort þarf þrjár lotur af áfyllingarprófum fyrir mismunandi umbúðaforskriftir í GMP skoðun?
Svar: (1) Hermt fyllingarpróf ræktunarmiðils ætti að fara fram í samræmi við mismunandi vörur, pökkunarforskriftir og pökkunarform. Til dæmis, ef varan er duftinnspýting, mun herma fyllingarprófið á miðli venjulega fylla fljótandi miðil fyrst og fylla síðan smitgát duft af herma vöru (eins og PEG smitgát duft); ef sprautað er með smitgát eða fryst-þurrkað duft, þarf aðeins að fylla á fljótandi miðli; ef pakkningaforskriftir eru 2ml, 5ml, 10ml, þá jafnvel þótt sama vara þurfi að framkvæma sitt eigið miðlungs hermifyllingarpróf. Ef umbúðir eru í formi hettuglösa eða annars konar (svo sem-fyllta sprautu, lykju), ætti að gera herma áfyllingarpróf á ræktunarmiðli vegna notkunar mismunandi framleiðslulína.
Díana
(1) Í tilteknu verki, með hliðsjón af því að miðlungs hermifyllingarprófið er í raun kerfisbundin sannprófun á allri framleiðslulínunni, þar með talið framleiðslubúnaði, umhverfi og rekstur starfsmanna osfrv., ef miðlungs hermifyllingarprófið er framkvæmt með því versta ástand, það er að flaskan er stærst, áfyllingarhraðinn er hægastur, starfsfólkið er mest, tíminn er lengri en venjulegur framleiðslutími osfrv., þá er miðlungs hermifyllingarprófið fyrir hverja vöru, hver forskrift getur einnig framkvæmt án þess að þörf sé á; ef það er ekki versta ástandið, þá ætti að framkvæma það ástand, það ætti að framkvæma í samræmi við vöruna,.
(2) Breið-meðill er almennt notaður til að stuðla að vexti gram-jákvæðra, neikvæðra, gers og myglusvepps, svo sem sojabaunatryptónmiðils, og loftfirrt miðill er aðeins notaður við sérstakar aðstæður.
(3) Aðeins á þeim tíma sem fyrstu sannprófunin fer fram, krefst hver forskrift þriggja samfellda árangursríkra miðlungshermunafyllingarprófa, fylgt eftir af tvisvar sinnum á ári í kjölfarið og einni lotu af miðlungshermifyllingarprófum í hvert sinn.
30. Er mögulegt að fylgjast með smitgátsáhrifum síunnar við sótthreinsun og uppsetningu í miðilsfyllingarprófinu, eftir að hafa sótthreinsað miðilinn, fyrir fyllingu og síðan síun í gegnum síuhimnuna?
A: miðlungs áfyllingarpróf er rannsókn á smitgátsöryggi allra þrepa, þar með talið smitgátssíun. Mælt er með því að efnið sé tilbúið og notað beint í smitgátssíun og síðari áfyllingarferli. Í reynd ætti að huga að því að koma í veg fyrir að óleysanlegar agnir stífli síuna.
31. Hversu margar lotur af meðalfyllingarprófum eru endur-fullgiltar tvisvar á ári á hverju ári?
A: Fyrir árlega endurfullgildingu vöru er venjuleg venja að gera meðalfyllingarpróf tvisvar á ári, hverja lotu.
32. Dauðhreinsaður ræktunartími 2005 útgáfunnar af kínversku lyfjaskránni hefur breyst í 14 daga. Er líka nauðsynlegt að lengja ræktunarprófið við tvö hitastig eftir að miðillinn er hermdur og fylltur?
A: Heildarræktunartími ætti ekki að vera minna en 14 dagar. Það má skipta í tvö hitastig (22,5 gráður og 32,5 gráður) í að minnsta kosti 7 daga, eða einn hita (22,5 gráður) fyrir beina ræktun.
33. Vinsamlegast útskýrðu hvaða tölfræðilega aðferð er notuð og hvernig á að reikna töfluna.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, þar sem P er öryggismörkin, N er fjöldi líkja eftir flöskum eða lotum ,0,1 prósent (mengunarlíkur)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), þar sem P er öryggismörk, N er fjöldi flösku eða lota og 0,1 prósent (mengunarlíkur)
Á blaðsíðu 259 í bókinni er tafla um samhengi milli hermts pakkningarmagns, mengunarmagns og mengunarlíkra í hermapakkningum með 95 prósent öryggismörk.
34. Í fimmtíu-níundu kvikmyndinni á blaðsíðu 72 í dreifiblaðinu er minnst á að munurinn á miðlungsfyllingaraðferðum er líkt og mismunur á ferlisannprófun á duftsprautun, frysti-þurrkuðu dufti inndælingar og inndælingar í litlu magni eru aðallega hvað, hvernig, hvar og hvar á að enda?
Svar: fyrir smitgát duftsprautun hefur formið miðlungs fyllingar ákveðna sérstöðu, ef þú vilt undirbúa herma smitgát duft skaltu bæta fljótandi miðli í flöskuna með sprautu eftir pökkun; eða skiptið smitgátdufti í sitthvoru lagi, Bætið við dauðhreinsuðu inndælingarvatni með sprautu eftir að því er lokið. Hins vegar er tilgangurinn að kanna smitgátarábyrgðarstig alls smitgátarpökkunarferlisins.
35. Hvernig á að sannreyna lokun íláta?
A: Eðlisfræðilegar og örverufræðilegar aðferðir eru oft notaðar til að sannreyna þéttingu gáma. Líkamleg uppgötvun hefur marga kosti, svo sem mikið næmi, þægileg notkun, hröð uppgötvun og litlum tilkostnaði. Á gildistíma vörunnar er hægt að nota líkamlegar prófunaraðferðir til að ákvarða hvort umbúðirnar standist tilskildar kröfur. Mikilvæg ástæða fyrir prófun á heilleika umbúða er að tryggja að smitgátar vörur haldist dauðhreinsaðar.
Þess vegna, á rannsóknar- og þróunarstigi vöruumbúða, ættum við að íhuga að nota örveruinnrásarpróf eða líkamlega prófunaraðferð sem hefur verið sönnuð og er skilvirkari en örveruuppgötvun til að greina heilleika vöruumbúða. Hins vegar, fyrir stöðugleikapróf vörunnar á virku tímabilinu, er erfitt að framkvæma örveruinnrásarprófið, svo mælt er með því að nota líkamlega greiningaraðferðina. Örveruinnrásarpróf er krefjandi próf fyrir heilleika loka dauðhreinsunarílátsins/þéttingarkerfisins. Í sannprófunarprófinu skaltu taka innrennslisflöskuna eða cillin flöskuna (hettuglas), fylla í miðilinn og dauðhreinsa tappann og hlífina á venjulegu framleiðslulínunni. Síðan var þéttingaryfirborð ílátsins sökkt í háan styrk af hreyfanlegum bakteríulausn og örveruinnrásin var tekin út, ræktuð og athugað til að staðfesta heilleika ílátsþéttingarkerfisins. Á sama tíma þurfti jákvætt viðmiðunarpróf til að staðfesta vaxtargetu ræktunarmiðils.
36. Í notkun á örverudýfingu til að sannprófa ílátsþéttingu, hvers vegna á að fjarlægja álhlífina fyrirfram, eftir að állokið hefur verið fjarlægt, er aðeins gúmmítappi, þannig að meðan á prófun stendur mun leka á vökva og hafa áhrif niðurstöður sannprófunar?
A: að fjarlægja álhlíf er til að skapa strangari skilyrði. Í fyrirlestrinum er innspýting í frysti-þurrkuðu dufti tekin sem dæmi. Venjulega er mikið lofttæmi í ílátinu, sem mun ekki valda leka. Prófandi getur metið hvort það eigi við að fjarlægja álhlíf í samræmi við eiginleika vöru hans.
37. Við sannprófun á innsigli, eins og löggildingu á tunnunum úr áli, er ekki hægt að sjá niðurstöðurnar með miðlungs sannprófun. Er einhver önnur aðferð?
A: fyrir ílát með smitgát hráefni, er mælt með því að prófa líkamlegar aðferðir, svo sem saltvatnsíferð.
38. Hvert er almennt magn sýnatöku fyrir hverja lekastaðfestingu og hvað er framlengingartímabilið?
Svar: getur tekið að minnsta kosti 10 flöskur frá upphafi, miðju, enda frá kirtillínunni til að halda prófinu áfram, upphafssannprófunin ætti að rannsaka þéttingareiginleika mismunandi tíma á gildistímanum og síðan staðfesta að það sé hægt að framkvæma einu sinni á ári.
39. Það eru kröfur í löggildingarleiðbeiningunum um sannprófun á innsigli á stórum innrennslisvörum, en það eru engar kröfur um undir-pökkun og frysti-þurrkaðar vörur. Er engin þörf á innsiglunarstaðfestingu?
A: innspýting í miklu magni, innspýting í litlu magni, inndæling á dufti ætti að vera sannprófun á lokun íláts.
40. Er þörf á þéttleikaprófum í ílátum í öllum stungulyfjum, svo sem lykjum og saltvatnsflöskum?
A: Framkvæma skal þéttingarpróf íláta í öllum inndælingarskammtaformum eins og lykjum og saltvatnsflöskum. Hins vegar eru aðferðirnar sem notaðar eru mismunandi. Líkamlega prófunaraðferðin er almennt notuð í lykjum og eðlisfræðilegar og örverufræðilegar aðferðir eru notaðar í cillinflöskum.